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科研進展

JACS | 李超實驗室完成了具有廣譜抗生素活性的天然產物Amycolamicin 和 Kibdelomycin 的全合成工作

發布時間:2021/12/10

耐藥菌株的增加和蔓延已成為嚴重的全球性公共衛生問題,因此發現并合成具有更高活性以及不同作用機制和化學骨架結構的抗生素分子具有非常重要的科學價值和社會意義。

2021年12月8日,北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院李超課題組(www.lichaolab.com)在J. Am. Chem. Soc.雜志上在線發表題為“Total Synthesis of the Potent and Broad-Spectrum Antibiotics Amycolamicin and Kibdelomycin”的研究論文。


在2011 年, Merck公司的Singh 等人報道了天然產物kibdelomycin(從Kibdelosporangium sp. MA7385放線菌株中分離獲得),該類天然產物不僅具有強效和廣譜的抗革蘭氏陽性菌活性,包括金黃色葡萄球菌 (QRSA)、耐萬古霉素腸球菌 (VRE) 和耐青霉素肺炎鏈球菌 (PRSP)(MIC 0.125–1 μg/mL),并且還對部分革蘭氏陰性菌展示出很強的抗菌活性。在2012年,日本微生物所的Adachi 等人報道了天然產物amycolamicin(從Amycolatopsis sp. MK575-fF5放線菌株中分離獲得)。Adachi等人不僅經過核磁分析,化學降解等手段解析了amycolamicin的化學結構,還發現amycolamicin具有和kibdelomycin相似的抗生素活性。之后,Singh等人在2014年通過kibdelomycin與其靶蛋白結合的共晶修定了kibdelomycin化學結構。巧合的是,這兩個團隊解析的兩個天然產物的化學結構是一樣的,但是他們的核磁譜圖卻完全不一致,這也導致了這兩個天然抗生素分子在化學結構上存在很大的爭議。因此,通過化學合成手段來鑒定這兩種天然抗生素分子的結構關系顯得尤為重要。

在這篇論文中,李超課題組首次報道了amycolamicin 和 kibdelomycin的全合成工作。該工作采用匯聚式合成策略,以最短16步的線性合成步驟,高效地完成了這兩個天然產物的全合成,為進一步的藥物化學研究奠定了堅實的基礎。


合成策略簡介

該合成首先通過金催化的 N-糖苷化反應(俞式糖苷化反應)、Ireland-Claisen 重排反應串聯RCM反應,以及 Overman 重排反應高效地構建了三個高級片段化合物234。隨后在匯聚合成過程中作者通過大量的實驗探索發現了Gd(OTf)3參與糖苷化反應可以有效地構建十分具有合成挑戰性的 2-脫氧-β-糖苷鍵。最后作者采用酰氰參與的酰基化反應完成了最后片段的拼接,得到了天然產物kibdelomycin。最重要的是,在獲得合成的天然產物kibdelomycin之后,作者經過仔細的酸堿滴定實驗發現amycolamicin 和kibdelomycin是同一種天然產物的不同酸堿形式。該工作不僅解決了十幾年來這兩個天然產物抗生素分子的結構爭議,而且還為后續開發這類抗生素藥物分子提供了很好的模塊化合成修飾策略。

該項目由李超實驗室的楊紹強博士以及博士研究生陳成龍和陳杰共同完成,李超博士為本文的通訊作者。該研究受北京市科委生命科學前沿創新培育項目、清華大學以及科技部資助,在北京生命科學研究所完成。


論文鏈接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11477

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