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科研進展

Angew. Chem.| 李超課題組開發了一種C-芳基核苷的化學選擇性和非對映選擇性合成方法

發布時間:2021/11/29

C-核苷及其類似物是呋喃糖與堿基以C-C鍵相連的一類化合物,這類化合物具有很好的抗生物降解穩定性,通常具有抗菌,抗病毒,抗腫瘤等多種生物學活性。近年來這類化合物在藥物化學、化學生物學以及合成生物學中呈現出很高的潛在應用價值。例如苯甲酰胺核苷,作為一種天然煙酰胺核苷的C-核苷類似物,可以通過抑制肌苷5'-單磷酸脫氫酶(IMPDH)發揮抗腫瘤活性。然而,現有的C-芳基核苷類化合物的合成方法在原料獲得,底物適用范圍和立體選擇性方面仍然有很大的局限性。



近期,北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院李超實驗室(www.lichaolab.com)開發了一種以穩定易得的1-乙酰呋喃糖和芳基碘化物為原料高效制備C-芳基核苷類似物的新方法。該方法以“Chemoselective and Diastereoselective Synthesis of C-Aryl-Nucleoside Analogues by Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Furanosyl Acetates with Aryl Iodides”為標題發表在 Angew. Chem. Int. Ed.上。這個金屬鎳催化的親電交叉偶聯反應具有反應條件溫和、底物范圍廣、b選擇性好、官能團兼容性強等優點。



值得注意的是,此方法對芳基碘化物具有獨特的化學選擇性,這也使得這種方法可以用于有效地制備適用于多種后期官能團轉化的碳-溴代芳基-呋喃糖。例如,作者以克級規模合成了C-芳基溴-呋喃糖苷13,并在此基礎上進行了一系列官能團化的反應,包括Buchwald-Hartwig胺化、Suzuki-Miyaura偶聯、Sonogashira偶聯以及鎳催化的酰化反應。這種化學選擇性可以很好的拓展C-芳基核苷類似物的化學合成空間。



ADP-β-D-manno-heptose (ADP-Hep) 是一種天然產物,最初于20世紀80年代從一種革蘭氏陰性菌中分離出來。在生源上,ADP-Hep 可以為革蘭氏陰性菌細胞外壁中脂多糖(LPS)的合成提供庚糖前體。2018年,北京生命科學研究所邵峰課題組發現宿主細胞質內的激酶ALPK1(alpha-kinase 1)可以特異性識別ADP-Hep,進而激活NF-κB通路介導的天然免疫反應(Nature, 2018, 561, 122)。并且發現ADP-Hep具有自主進入哺乳動物細胞的能力,這也為開發新的免疫調節劑提供了新的概念和方法。李超課題組在ALPK1 N-端結構域和ADP-Hep共晶結構的基礎之上設計了一種新型ADP-Hep的C-核苷酸類似物BRDP-Hep。


Structure-based design

之后,李超課題組利用上述開發的C-核苷類似物的合成方法成功合成了BRDP-Hep。值得注意的是,熒光素酶報告質粒系統和凝膠電泳實驗表明,BRDP-Hep顯示出比ADP-Hep更強的生物活性,激活NF-κB和磷酸化TIFA的能力明顯增強。



該項目由李超實驗室的2019級TIMBR項目博士研究生李玉璽,技術員王正,李路洋,以及邵峰實驗室博士研究生田笑影共同完成。李超博士為本文的通訊作者。該研究受北京市科委生命科學前沿創新培育項目、清華大學以及科技部資助,在北京生命科學研究所完成。


論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202110391

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