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科研進展

曹鵬課題組與中科院生物物理所王曉群課題組合作揭示大腦啟動攻擊/防御行為的分子遺傳編碼機制

發布時間:2021/08/03

感覺運動轉換(sensorimotor transformation)是將感覺信息轉換為運動的神經過程,對大腦啟動本能行為至關重要。盡管人們對感覺運動轉換的神經環路機制和計算模型已有一定了解,其潛在的分子遺傳編碼機制幾乎完全未知。

2021年7月28日,北京生命科學研究所曹鵬課題組和中科院生物物理研究所王曉群課題組合作,在生命科學著名刊物 Elife 上在線發表了題為“Transcriptomic encoding of sensorimotor transformation in the midbrain”的研究論文。該研究以中腦上丘(superior colliculus, SC)這一參與早期感覺運動轉換的關鍵腦區為對象,聯用單細胞轉錄組測序和神經環路功能分析的兩種方法,揭示了大腦啟動攻擊/防御行為的分子遺傳編碼機制。研究者首先應用單細胞測序技術鑒定了位于不同層面的上丘神經元的標志基因。其中Cbln2Pitx2 基因分別特異地標記了上丘視神經層(optic nerve layer,Op)和中間灰質層層(intermediate gray layer,InG)的谷氨酸能投射神經元。神經環路功能分析進一步表明這兩類神經元分別參與了截然不同的兩個感覺運動轉換過程:依賴于視覺的躲避天敵的本能防御行為和依賴于觸覺的捕食獵物的本能行為。



單細胞測序手段首次應用于中腦上丘神經元的分型研究

研究者首先通過10X Genomics對14,892個上丘細胞進行了單細胞轉錄組測序。根據經典的標志基因,將上丘細胞分為興奮性神經元、抑制性神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、少突膠質前體細胞、小膠質細胞、內皮細胞、纖毛細胞和腦膜細胞。然后分別將興奮性神經元和抑制性神經元進一步劃分為9個和10個亞簇。為了解析環路特異性的遺傳編碼機制,研究者分別在vGlut2-IRES-Cre小鼠上丘的下游腦區LPTN (lateral posterior thalamic nucleus,外側后下丘腦核)和ZI(zona incerta,未定帶) 注射AAV2-retro-DIO-EGFP病毒。發現投射到LPTN和ZI的上丘谷氨酸能神經元分別位于上丘的Op層和InG層。通過對表達EGFP的細胞進行Patch-Seq和單細胞轉錄組測序,研究者進一步發現了投射至LPTN的上丘Op層神經元以及投射至ZI的上丘InG層神經元的標志基因。其中Cbln2和Pitx2分別特異性地在這兩類神經元中表達。



上丘Cbln2+ Pitx2+神經元是躲避天敵和捕食獵物本能行為所必須的

研究者隨后構建了特異標記Cbln2+神經元的Cbln2-IRES-Cre小鼠,并采用了能夠特異標記Pitx2+神經元的Pitx2-Cre小鼠。分別通過在這兩種Cre品系的上丘注射AAV-DIO-EGFP-2A-TeNT病毒特異性阻斷上丘Cbln2+細胞和Pitx2+細胞的突觸傳遞,研究者發現上丘Op層的Cbln2+細胞是小鼠啟動依賴于視覺的躲避天敵本能防御行為所必須的,而上丘InG層的Pitx2+是依賴于觸覺的捕捉獵物本能行為所必須的。



上丘Cbln2+ Pitx2+神經元分別編碼天敵的視覺信息和獵物的觸覺信息

通過在Cbln2-IRES-Cre小鼠上丘Op層和Pitx2-Cre小鼠上丘InG層注射AAV-DIO-GCaMP7病毒并進行光纖記錄,研究者發現上丘Cbln2+細胞對視覺刺激有較強反應,而對胡須觸覺刺激無顯著反應。上丘Pitx2+細胞對胡須觸覺刺激有較強反應,而對視覺刺激無顯著反應。




上丘Cbln2+ Pitx2+神經元接受完全不同的神經輸入

通過RV tracing的方法,研究者發現上丘Cbln2+神經元接受初級視覺皮層以及對側視網膜的輸入,而上丘Pitx2+神經元則接受初級觸覺皮層以及介導頭面部觸覺的三叉神經復合體Pr5等的輸入。



上丘Cbln2+ Pitx2+神經元通過不同的神經環路啟動本能行為

研究者通過對上丘Op層的Cbln2+細胞和InG層的Pitx2+的投射進行追蹤,發現這兩類細胞有著截然不同的投射腦區。通過在這兩類細胞中表達ChR2,研究者發現光激活上丘Op層的Cbln2+細胞在LPTN的投射可以觸發小鼠出現類似于躲避天敵的僵直(freezing)行為,而光激活上丘InG層的Pitx2+細胞在ZI的投射則可以促進小鼠的捕食獵物行為。



綜上所述,此研究揭示了中腦上丘參與不同本能行為的神經環路的遺傳編碼機制。審稿人認為此項研究為后續領域內研究中腦上丘神經環路功能的遺傳編碼機制打下了很好的研究基礎,是單細胞測序技術研究大腦神經環路功能的一個典范。

本文通訊作者為北京師范大學吳倩教授、北京生命科學研究所的曹鵬研究員和中科院生物物理研究所的王曉群研究員。曹鵬課題組的博士后謝志勇、王曉群組博士研究生王夢迪和劉澤源、廣州生物島實驗室的尚從平研究員是研究論文的共同第一作者。這項研究也得到了北京腦科學與類腦研究中心羅敏敏實驗室的大力支持,羅敏敏實驗室自主開發的稀疏標記技術為這項研究提供了很大的支持和幫助。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項等基金項目的支持。


原文鏈接:

https://elifesciences.org/articles/69825#content

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